TODO SOBRE LA MELATONINA

Los ritmos circadianos son ritmos biológicos  que duran entre 20 y 28 horas, regulados principalmente de forma endógena (genes CLOCK, BMAL-1, PER Y CRY1-2 en sus distintas variantes), estos genes se expresan principalmente en el NSQ (Núcleo Supraquiasmático) situado en el hipotálamo y en menor medida en otras regiones cerebrales y otros tejidos, las últimas hipótesis señalan al tejido adiposo y su función en la etapa de hibernación desde un punto de vista evolutivo, claro. El NSQ es estimulado y eprimido en función de la luz ambiental mediante las células ganglionares y receptores fotosensibles que se encuentran en la retina y conectan la misma con el NSQ a través del nervio óptico y posteriormente estimulando la síntesis de melatonina en la Glándula Pineal. Aunque éste es el principal reloj biológico, también hemos dicho antes que existe una regulación génica del ciclo circadiano mediante un sistema de retroalimentación. La activación de dicho sistema lo inicia un dímero formado por las proteínas CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) y BMAL1 (brain and muscle ARNT-like protein 1) que estimulan la transcripción de los genes PER Y CRY a través de la unión a una secuencia promotora de ADN conocidas como cajas E, por lo tanto CLOCK y BMAL1 actúan como reguladores positivos. Una vez traducidas las proteínas PER Y CRY comienza la formación de otro dímero entre PER Y CRY en el citosol a medida que avanza el día, éste dímero se fosforila  por dos quinasas específicas, una vez fosforilado y translocado al núcleo de la célula es capaz de impedir la unión de los dímeros CLOCK Y BMAL1 a las cajas reguladoras E y por lo tanto impedir la transcripción de los genes PER Y CRY regulando negativamente el sistema de retroalimentación. Todo este proceso corresponde con un ciclo circadiano, es decir, las proteínas CLOCK y BMAL1 estaría relacionadas con las primeras 12 horas de día, mientras que PER y CRY con las segunda mitad del día hasta la media noche. Para hace el reset del ciclo, los dímeros también actúan sobre receptores nucleares, ya que hasta ahora hemos visto sólo como se regula la trasncripción de las proteínas PER Y CRY pero no CLOCK Y BMAL1. En el núcleo celular existen una serie de receptores huérfanos, conocidos como ROR/RZR y REV-ERB, ahora nos quedaremos con REV-ERB y hablaremos más adelante de ROR/RZR. Volvamos a situarnos donde estábamos antes, hacia media noche tenemos el dímero PER/CRY translocado al núcleo, el cual además de inhibir la transcripción de PER/CRY inhibe la transcripción de REV-ERB, cuando existe ausencia de este receptor, permite que otro receptor nuclear del que hemos hablado antes (ROR) se una a la secuencia pormotora de los genes BMAL y aumente su transcripción. De modo que partiendo desde el inicio del ciclo que es la media noche, iría aumentando la transcripción de BMAL1 y CLOCK y a su vez la expresión de REV-ERB en el núcleo, como consecuencia disminuyen los niveles de mRNA de BMAL 1 produciendo una disminución de éstas proteínas. Situándonos en las horas centrales del día, ya habría bastantes dímeros PER-CRY en el citosol y la transcripción de BMAL1-CLOCK inhibida, al estar translocados al núcleo PER/CRY han estado inhibiendo su propia producción debido que secuestran al dímero BMAL1-CLOCK, pero a medida que llega la noche al estar secuestrar a BMAL1-CLOCK disminuirá la transcripcción de receptores nucleares REV/ERB volviendo a aumentar la expresión de BMAL1 e iniciando el ciclo otra vez. Aunque la expresión estos genes se concentran en el NSQ en mayor medida, también se encuentran en otras regiones no sensibles a la luz, posiblemente ésta concentración en una región fotosensible o no fotosensible determine la capacidad de reajustar los ritmos circadianos en presencia de luz o no, independientemente de otros factores ambientales conocidos como zeitgebers, los cuáles funcionarán como reguladores del ritmo circadiano. Como ejemplo poner a las personas que viven de noche y duermen de día por trabajo, para ellos el zeitgeber principal será la luz ambiental y lo que más han de cuidar.
La melatonina ( N-acetil-5-metoxitriptamina ) una vez liberada por la glándula pineal al torrente sanguíneo se une a los diferentes receptores MT1 y MT2 acoplados a proteínas G en retina, gándula pineal, hipófisis, además de otros órganos con funciones endocrinas. Los receptores en la glándula pineal y en la retina regulan la expresión génica del ritmo circadiano a través de su activación, los que se encuentran en la retina regulan la información fótica que se transmite al NSQ, aumentando o disminuyendo la síntesis de melatonina  a nivel de la glándula pineal mientras que los receptores MT1 una vez activados distribudos en regiones cerebrales inducen la fase REM del sueño (Rapid-eye-moment) y los MT2 inducen la fase No-REM o también conocida como fase de sueño profundo. La melatonina una vez unida a sus receptores de membrana actúa sobre la adenilato ciclasa inhibiendo la producción de AMPc  mediante el acomplamiento de la proteína G i-alpha, fosforilando la proteína kinasa A y CREB, siendo éste último un factor de transcripción capaz de unirse al ADN mediante los receptores nucleares RZR/ROR (Retinoid Z Receptors)/ROR (Retinoid Orphan Receptors) provocando cambios en la expresión génica que afectan a los ritmos biológicos.
Como hemos visto la melatonina de forma exógena puede ser interesante como cronobiótico, aunque hay muchos protocolos de mejorar la síntesis endógena, en la segunda parte os hablaré sobre como usarla y mejorar la síntesis endógena.
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